Theranostics | 关于1型糖尿病的新发现

      复旦大学儿童医院儿科研究所的团队在《Theranostics》上发表了题为“Circular  RNA circPPM1F modulates  M1 macrophage  activation  and  pancreatic   islet  inflammation in type 1 diabetesmellitus”的论文。文章阐明了 circPPM1F  通过 circPPM1F-HuR-PPM1FNF-κB轴促进LPS诱导中M1巨噬细胞的活化,从而促进链脲菌素诱导的糖尿病小鼠的胰腺损伤。

       1型糖尿病(T1DM,也称为胰岛素依赖型糖尿病)是一种慢性自身免疫性疾病,由个体遗传和环境触发因素之间的相互作用驱动。它是由于胰岛 β 细胞发生异常自身免疫性破坏,导致胰岛素合成受阻,需要终生激素替代治疗。

       研究人员通过微阵列分析在T1DM患者中鉴定了27个上调和31个下调的差异表达circRNA,发现circPPM1F的表达在T1DM患者中显著上调,且circPPM1F在单核细胞中表达,考虑到与巨噬细胞有关。

       接着,亚细胞定位发现circPPM1F主要定位于THP1巨噬细胞的细胞核,其最有潜力的结合位点是HuR.,使用HuR特异性抗体进行RIP,发现circPPM1F富集了5倍,PPM1F富集了30倍,暗示HuR与circPPM1F或PPM1F直接相互作用。

       通过RNA干扰发现circPPM1F的敲除导致PPM1F蛋白表达显著增加,但mRNA表达没有变化,表明circPPM1F在翻译阶段负调控PPM1F的表达。此外,p65的磷酸化和IL-6和CXCL10的表达在LPS刺激后增加,结合RT-PCR、蛋白表达分析,发现circPPM1F抑制了PPM1F的翻译,从而促进了NF-κB 信号通路,促进脂多糖(LPS)诱导的 M1 巨噬细胞活化。

      通过转染,抑制ETF4A3和FUS的表达,ETF4A3的敲低明显提高circPPM1F的表达,而FUS的敲低则降低了用LPS处理的THP1巨噬细胞的表达水平,表明ETF4A3和FUS在M1巨噬细胞中协同调节circPPM1F的表达。通过细胞培养实验发现circPPM1F介导的M1巨噬细胞活化可以在体外通过MAPK途径诱导β细胞凋亡。

      使用动物体内转染试剂(EntransterTM-invivo, Engreen将circPPM1F 或pZW1 质粒注射STZ小鼠模型腹膜。胰腺中的circPPM1F的表达在第5天达到峰值。与STZ+pZW1组或STZ 组相比,STZ+circPPM1F组小鼠的circ-PPM1F表达显著增强,胰岛素的表达降低,小鼠体重减轻与高血糖现象更明显。此外,通过蛋白表达分析,发现circPPM1F可以通过激活体内MAPK和Stat3通路来增加胰腺损伤。加上荧光染色实验分析,得出结论:circPPM1F可以通过促进M1巨噬细胞的活化来促进糖尿病小鼠的胰腺损伤。

       综上,研究人员得出结论:circPPM1F是一种可以通过circPPM1F-HuR-PPM1F-NF-κB 轴激活M1巨噬细胞的新型正调节因子。circPPM1F的过表达可增强M1巨噬细胞活化来促进胰岛损伤,研究circPPM1F可作为儿童T1DM的潜在治疗靶点。

推荐

Molecular Immunology | 上海交通大学医学院: 自身免疫性脑脊髓炎或将得到有效缓解

     该研究团队首次表明了 …

发表评论

您的电子邮箱地址不会被公开。 必填项已用*标注