标题：

Sufu limits sepsis-induced lung inflammation via regulating phase separation of TRAF6

期刊：Theranostics
影响因子：2023年IF为11.0

研究背景：

脓毒症是一种由严重感染引发的潜在致命性疾病，其发病机制涉及炎症反应失调、组织损伤和异常修复。尽管已有多种相关通路被鉴定，但仍需开发新的治疗策略以预防感染复发和器官损伤。本研究探讨了Hedgehog（Hh）信号通路中的关键负调控因子Sufu在脓毒症中的作用及其机制。

主要发现：

1. Sufu的动态表达：

   • Sufu在LPS诱导的急性炎症早期表达下调，其表达水平与脓毒症患者的预后相关。

   • Sufu缺失会加重LPS和CLP（盲肠结扎穿孔）诱导的肺损伤和死亡率，并增强巨噬细胞中促炎基因的表达。

2. Sufu与TRAF6的相互作用：

   • Sufu直接与TRAF6结合，抑制其寡聚化和自泛素化。

   • TRAF6在LPS诱导的炎症中发生相分离（phase separation），这是其泛素化激活和NF-κB活化的关键步骤。

   • Sufu通过抑制TRAF6的相分离，阻止LPS刺激后的NF-κB激活。

3. 动物模型验证：

   • 在髓系细胞特异性缺失Sufu的小鼠中，TRAF6的敲除可挽救其增强的炎症表型。

   • Sufu通过调节TRAF6的相分离，在脓毒症中发挥重要的抗炎作用。

研究意义：

本研究首次揭示了TRAF6在LPS信号中通过相分离形成液滴的机制，并发现Sufu作为“分子刹车”通过干扰这一过程限制炎症反应。这一发现为脓毒症的治疗提供了新的潜在靶点。

实验方法：

• 细胞模型：使用HEK-293FT细胞、HEK-BlueTM-hTLR4细胞和小鼠腹膜巨噬细胞（PEMs）。

• 动物模型：采用LPS诱导的脓毒性休克模型和CLP诱导的多微生物脓毒症模型。

• 技术手段：qRT-PCR、Western blot、免疫荧光、Co-IP、Native-PAGE、FRAP（荧光漂白恢复）、体外相分离实验等。

产品应用：

研究中使用了Entranster™-in vivo试剂（Engreen Biosystem）进行TRAF6 siRNA的体内转染，验证了TRAF6在脓毒症肺炎症中的关键作用。

结论：

Sufu通过抑制TRAF6的相分离和液滴形成，限制TLR相关的炎症反应，为脓毒症的治疗提供了新的分子机制和潜在靶点。