Neuropharmacology | 治疗阿尔兹海默症的新视角

      近日,中国药科大学姚文兵教授课题组在《Neuropharmacology》期刊上发表了“MicroRNA-23b attenuates tau pathology andinhibits oxidative stress by targeting GnT-III in Alzheimer’s disease”的研究论文,揭示了MicroRNA-23b对阿尔兹海默症发挥着潜在的治疗作用。        阿尔茨海默病(AD是一种神经退行性疾病,主要病理特征包括由异常高度磷酸化的tau蛋白组成的神经原纤维缠结沉积和由β-淀粉样蛋白(Aβ)肽组成的斑块沉积。

 

      GnT-III 是一种糖基转移酶,负责合成N-乙酰氨基葡糖残基。研究人员通过靶向GnT-III揭示了microRNA-23b(miR-23b)对阿尔茨海默病的潜在治疗作用,并通过使用Aβ1-42诱导的小鼠和PC12细胞模型来评估miR-23b对认知障碍、神经毒性、tau和淀粉样蛋白病理学的影响。体内实验部分,实验采用动物体内转染试剂(EntransterTM-in vivoEngreen),将miR-23b、miR-23bNC注射到小鼠脑室后对比小鼠认知反应变化进行分析。在训练的第五天,Aβ+miR-23bNC组的逃逸潜伏期没有显着变化,而Aβ+miR-23b组的逃逸潜伏期显著缩短。同时,Aβ+miR23b组比Aβ+miR-23b NC组更快的寻找到隐藏平台,表明miR-23b可以减轻Aβ1-42 诱导的空间学习障碍。在探针试验中,Aβ+miR-23b组通过来回穿梭寻找平台,而Aβ+miR-23bNC组则是随机游动。同时,与Aβ+miR-23b组相比,Aβ+miR-23b组在目标区域停留的时间更长并且越过平台的次数更多,表明 miR-23b可以逆转Aβ1-42诱导的小鼠空间记忆损伤。

      采用免疫组化实验分析大脑切片,发现miRNA23b处理组tau磷酸化阳性面积显著减少,同时Western-blot结果显示,与Aβ+miR-23bNC组相比Aβ+miR-23b组磷酸化tau蛋白降低,Aβ+miR-23b组C末端片段(CTFβ)表达水平有显着变化。此外,ELISA实验显示Aβ42和Aβ40在Aβ+miR-23b NC组中显着升高,而在Aβ+miR-23b组中两者的水平均降低。细胞凋亡实验结果显示,与 Aβ+miR-23bNC组相比,Aβ+miR-23b组的凋亡细胞比例显着降低。这表明miR-23b减少了Aβ142诱导的细胞凋亡。Western Blot检测相关病理蛋白的表达发现miR23b大大缓解了Aβ1-42处理的细胞模型中tau的异常磷酸化和CTFβ的过度积累。双荧光素酶报告基因检测表明:miR-23b靶向GnT-III。

      此外,一项机制研究表明,Akt/GSK-3β信号通路的激活有助于miR-23b 抑制 tau 损伤,并且 miR-23b 还可以通过改变 Aβ前体蛋白加工来抑制氧化应激。

      综上,研究人员得出结论,miR-23b通过靶向GnT-III 减轻 Aβ 和 tau病理,miR-23b的过表达可以中断阿尔茨海默病的发病机制。不过,miR-23b的安全性、有效性、靶点选择和递送技术在临床方面的应用还需要进一步探索。

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