PM2.5诱导肺损伤的METTL3机制研究

标题:
Methyltransferase-like 3 leads to lung injury by up-regulation of interleukin 24 through N6-methyladenosine-dependent mRNA stability and translation efficiency in mice exposed to fine particulate matter 2.5

期刊:
Environmental Pollution

影响因子:
根据2022年的数据，Environmental Pollution的影响因子为9.988。

研究背景

PM2.5暴露与肺部疾病（如哮喘、支气管炎和肺癌）的进展密切相关。N6-甲基腺苷（m6A）修饰在多种生物过程和疾病中发挥重要作用，但其在PM2.5引起的肺损伤中的具体机制尚不清楚。

主要发现

1. PM2.5暴露增加m6A修饰水平：

   • 在小鼠和人类支气管上皮细胞（Beas-2B）中，PM2.5暴露显著提高了m6A的总修饰水平。

   • 甲基转移酶METTL3的表达在PM2.5暴露后显著上调。

2. METTL3通过m6A修饰调控IL24的表达：

   • 通过m6A-RIP-seq和RNA-seq联合分析，发现IL24（白细胞介素24）的m6A修饰和表达水平在PM2.5暴露后显著增加。

   • METTL3通过增强IL24 mRNA的稳定性和翻译效率（依赖YTHDF1的结合）上调IL24的表达。

3. METTL3/YTHDF1-IL24轴在肺损伤中的作用：

   • 抑制METTL3可降低IL24的表达，减轻PM2.5引起的肺部炎症和黏液分泌。

   • YTHDF1通过结合m6A修饰的IL24 mRNA，进一步促进其翻译效率。

4. 动物实验验证：

   • 通过小鼠模型证实，PM2.5暴露导致肺部炎症和黏液分泌增加，而抑制Mettl3可显著改善这些症状。

实验方法

• PM2.5样本采集：在成都采集PM2.5样本，通过气管吸入法暴露于小鼠。

• 细胞实验：使用Beas-2B细胞，通过siRNA敲低METTL3或YTHDF1，观察IL24表达变化。

• 测序技术：m6A-RIP-seq和RNA-seq联合分析，鉴定关键基因和通路。

• 分子生物学技术：qRT-PCR、Western blot、免疫荧光、双荧光素酶报告基因实验等。

结论

PM2.5通过上调METTL3，增加IL24的m6A修饰，从而增强其mRNA稳定性和翻译效率，最终导致肺部炎症和损伤。抑制METTL3或靶向IL24可能是治疗PM2.5相关肺损伤的新策略。

补充说明

• Entranster™-in vivo transfection reagent：本研究使用了Engreen Biosystem公司的体内转染试剂（Entranster™-in vivo）递送siRNA，成功在小鼠模型中敲低Mettl3表达。

• 创新点：首次揭示了METTL3/YTHDF1-IL24轴在PM2.5诱导肺损伤中的机制，为环境污染物相关疾病的治疗提供了新靶点。

意义：
本研究为PM2.5引起的肺损伤提供了新的分子机制解释，并提出了基于m6A修饰的治疗潜力。