难治性癌症溶瘤病毒临床试验研究（IF66.85）

标题

Hyperacute rejection-engineered oncolytic virus for interventional clinical trial in refractory cancer patients
（用于难治性癌症患者介入临床试验的超急性排斥反应工程化溶瘤病毒）

影响因子

IF = 66.85（Cell 期刊的2023年影响因子）

文章概要

本研究开发了一种重组新城疫病毒（NDV-GT），通过反向遗传技术插入了猪源 α1,3GT 基因，使其能在感染肿瘤细胞后表达 αGal 抗原。该抗原可被人体内天然存在的抗αGal抗体识别，从而在肿瘤局部引发超急性排斥反应（HAR），导致肿瘤血管内血栓形成、缺血坏死，并进一步激活系统性免疫反应。

研究团队首先在CRISPR构建的原发性肝癌食蟹猴模型中验证了NDV-GT的高效溶瘤能力和安全性，随后开展了一项涉及23例多种难治性晚期癌症患者的临床试验（ChiCTR2000031980），包括肝癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、食管癌、直肠癌、乳腺癌和黑色素瘤等。

结果显示：

• 疾病控制率（DCR）达90%（18/20例可评估患者）；
• 多数患者达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD），甚至出现完全缓解（CR）；
• 无严重不良事件，中和抗体水平未显著升高，安全性良好；
• 病毒可在肿瘤中选择性复制，不影响正常组织。

✨ 实验意义与亮点：

1. 创新性机制：
   • 首次将异种移植中的超急性排斥反应（HAR）机制逆向应用于肿瘤治疗，通过αGal/抗αGal系统诱导肿瘤血管栓塞和免疫激活。
2. 高效且广谱：
   • 在多种晚期实体瘤中均显示显著疗效，不受肿瘤类型限制，具备广谱抗肿瘤潜力。
3. 高安全性：
   • 病毒仅在肿瘤细胞中复制，不感染正常细胞；
   • 静脉注射后无严重毒副作用，中和抗体反应微弱，支持重复给药。
4. 临床前模型先进：
   • 使用CRISPR构建的非人灵长类肝癌模型，更贴近人类生理环境，显著提升临床预测价值。
5. 免疫激活与分子机制明确：
   • 不仅通过HAR引起肿瘤缺血坏死，还激活CD4+/CD8+ T细胞应答，抑制PI3K-Akt通路诱导凋亡，实现“溶瘤+免疫”双效协同。
6. 临床转化潜力大：
   • 初步临床试验结果优异，已推动II–III期临床试验申请，具备快速推向临床的潜力。

采用英格恩（Engreen）产品的实验部分

在细胞增殖与凋亡实验中，研究者使用了Engreen公司的CCK-8试剂盒（产品编号：EC008）来评估NDV-GT对多种肿瘤细胞系（如HepG2、HO8910、HeLa等）的抑制效果。实验结果显示，NDV-GT能显著抑制肿瘤细胞增殖，并诱导凋亡。

总结：

该研究不仅提出了一种全新的溶瘤病毒设计策略，还在非人灵长类模型和临床患者中均验证了其安全性与有效性，为难治性癌症患者提供了一种具有广谱潜力、高效低毒的新型免疫病毒治疗选择.