SARDH调控T细胞代谢与癌症治疗（IF21.8）

文献标题：SARDH in the 1-C metabolism sculpts the T-cell fate and serves as a potential cancer therapeutic target

期刊：Cellular & Molecular Immunology

影响因子：21.8

概要：本研究通过泛癌单细胞转录组分析，发现线粒体一碳代谢酶 SARDH 在肿瘤浸润T细胞（尤其是耗竭性CD8+ T细胞）中显著上调，并进一步通过体内外实验证实SARDH通过调节 sarcosine–glycine–SAM 代谢轴，影响组蛋白甲基化（H3K79me2），进而抑制NF-κB信号通路，削弱T细胞的活化、增殖、迁移和杀伤功能。研究还发现肿瘤微环境中 sarcosine 积累可反馈性诱导SARDH表达，形成代谢适应性负反馈环路，加剧T细胞功能抑制。靶向SARDH可显著增强T细胞抗肿瘤能力，提示其作为癌症免疫治疗新靶点的潜力。

使用英格恩（Engreen）产品的实验部分：

Entranster™-R4000 是英格恩公司的一款高效RNA转染试剂，用于将siRNA或shRNA导入人原代CD8+ T细胞中，实现SARDH的敲低。

使用 Entranster™-R4000 成功敲低SARDH后，研究人员观察到：

• T细胞活化标志物（如CD69）表达上升；
• 细胞因子（IFN-γ、TNF-α）和颗粒酶B（Granzyme B）分泌增加；
• T细胞增殖和迁移能力增强；
• 在体外和体内模型中均显示出更强的肿瘤杀伤能力。

实验亮点（Highlights）

1. 首次系统揭示SARDH在T细胞代谢重编程中的作用：通过泛癌单细胞图谱分析，发现SARDH是T细胞耗竭的关键代谢检查点。
2. 机制深入且新颖：SARDH通过调控肌氨酸-甘氨酸代谢平衡，影响SAM/SAH比例和H3K79me2修饰，进而抑制NF-κB信号通路。
3. 功能表型全面验证：从活化、增殖、细胞毒性、迁移到体内抗肿瘤能力，全面证实SARDH对T细胞功能的抑制作用。
4. 反馈环路揭示肿瘤微环境代谢调控：肿瘤中肌氨酸积累诱导SARDH表达，形成负反馈机制，加剧T细胞功能障碍。
5. 治疗潜力明确：靶向SARDH可显著增强T细胞功能，尤其在TCR-T细胞治疗中表现出良好的应用前景。
6. 方法学丰富：结合单细胞测序、代谢组学、表观遗传学、体内外功能实验，系统性论证结论。