USP3 在多器官炎症模型中的调控研究

文献标题：USP3 deubiquitinates and stabilizes the adapter protein ASC to regulate inflammasome activation
期刊信息：Cellular & Molecular Immunology (2022)
影响因子：22.096 (JCR Q1区，免疫学领域顶级期刊)

文献概要：炎性小体是先天免疫系统及其抗感染防御的重要组成部分，而炎性小体激活的失调会对人类健康产生不利影响。炎性小体的激活受到严格调控以维持免疫稳态，但其潜在机制尚不明确。本研究发现，USP3是ASC（一种介导大多数炎性小体组装和激活的核心衔接子）的直接去泛素化酶（DUB）。USP3通过阻断蛋白酶体降解来去除ASC上的K48连接泛素化，从而增强其稳定性。此外，USP3还能促进炎性小体的激活，这一功能已在铝（Alum）诱导的腹膜炎、F. novicida感染和鞭毛蛋白诱导的肺炎小鼠模型中得到了体内验证。我们的研究揭示了USP3作为ASC泛素化的关键调节因子，维持ASC在介导炎性小体激活中的生理作用，并提出了ASC泛素化调节炎性小体激活的新机制。

英格恩产品（Entranster™）在实验中的关键应用

多器官疾病模型验证

英格恩产品在以下三种小鼠模型中用于研究 USP3 对炎症小体激活的促进作用：

(1) 铝（Alum）诱导的腹膜炎模型

• 实验流程：
  1. 小鼠尾静脉注射 Entranster™/Flag-mUSP3 复合物。
  2. 腹腔注射铝（700 µg）诱导 NLRP3 炎症小体激活。
• 结果：

• • USP3 过表达显著增加 腹腔灌洗液中的 IL-1β 分泌及 中性粒细胞/单核细胞浸润。
  • 炎症小体效应蛋白 caspase-1 (P20) 和 IL-1β (P17) 水平升高。

(2) 弗朗西斯菌（F. novicida）感染模型

• 实验流程：
  1. 尾静脉注射 Entranster™/Flag-mUSP3。
  2. 皮下感染 F. novicida（1.5×10⁵ CFU/只），激活 AIM2 炎症小体。
• 结果：

• • USP3 过表达显著降低 肝脏和脾脏的细菌载量。
  • 血清 IL-1β 水平升高，增强宿主防御能力。

(3) 鞭毛素（Flagellin）诱导的肺炎模型

• 实验流程：
  1. 鼻腔滴注 Entranster™/Flagellin 混合液（1 µg 鞭毛素 + 转染试剂，总体积 50 µL）。
  2. 诱导 NLRC4 炎症小体激活。
• 结果：

• • USP3 过表达显著增加 支气管肺泡灌洗液（BALF）中的 IL-1β。
  • 增强 中性粒细胞和 Ly6C⁺单核细胞 在肺部的募集。

实验结论与产品优势

1. 跨器官适用性：
   • Entranster™ 成功实现 肝脏、脾脏、肺 等多器官的基因递送，证明其 全身性转染能力。
2. 高效性与安全性：
   • 在 感染、炎症、肺炎 等多种疾病模型中均未报告毒性反应，符合文献前期描述的 “无副作用”特性。
3. 功能验证：
   • 通过 Entranster™ 递送的 USP3 质粒，明确证实 USP3 通过稳定 ASC 蛋白促进 NLRP3、AIM2、NLRC4 炎症小体激活。