Gasdermin C促进胰腺癌免疫逃逸机制研究

文献概要

标题: Gasdermin C promotes Stemness and Immune Evasion in Pancreatic Cancer via Pyroptosis-Independent Mechanism
期刊: Advanced Science
影响因子: IF15.100

实验方法

• 细胞模型：使用原代人类PDAC细胞和小鼠KPC（KrasG12DG12D; Trp53R172HR172H; Pdx1-Cre）模型。
• 功能实验：包括球体形成实验、Transwell侵袭实验、巨噬细胞吞噬实验等。
• 动物模型：通过原位移植和脾内注射评估肿瘤生长和转移。

 采用英格恩（Entranster）产品的实验部分

在研究中，作者使用了Entranster in vivo transfection reagent（英格恩体内转染试剂）进行siRNA的体内递送，具体实验如下：

1. 实验设计：
   • siRNA（针对GSDMC或对照siNC）与Entranster试剂混合后，通过腹腔注射（intraperitoneal injection）和瘤内注射（intratumoral injection）给予小鼠。
   • 注射剂量：2.5 mg/kg，隔天一次。
   • 验证了siRNA的有效递送和GSDMC的敲低效果（通过Western blot确认）。
2. 实验结果：
   • 肿瘤生长抑制：siGSDMC显著减少了胰腺癌（PDAC）模型的肿瘤生长和转移。
   • 免疫微环境重塑：siGSDMC治疗增加了肿瘤内CD4+和CD8+ T细胞、NK细胞的浸润，同时减少了免疫抑制性细胞（如MDSCs）。
   • 生存期延长：siGSDMC治疗组小鼠的中位生存期从39天延长至58天。

研究意义

1. 科学意义：
   • 首次阐明GSDMC通过非细胞焦亡途径促进胰腺癌的干细胞特性和免疫逃逸，揭示了ADAM17介导的GSDMC剪切及核转位机制。
   • 发现GSDMC转录调控关键免疫检查点分子（CD47、PD-L1等）和趋化因子CXCL9，为肿瘤微环境调控提供了新靶点。
2. 临床意义：
   • GSDMC高表达与PDAC患者不良预后相关，可作为潜在生物标志物。
   • 靶向GSDMC（如ADAM17抑制剂TMI-1或伊维菌素）或联合KRAS抑制剂（MRTX1133）展现出显著的治疗潜力，为胰腺癌的精准治疗提供了新方向。
3. 技术亮点：
   • 结合单细胞RNA测序、ChIP-seq、CODEX多重成像等前沿技术，全面解析了GSDMC的功能机制。
   • 使用Entranster试剂实现siRNA高效体内递送，为后续转化研究奠定了基础。