肠Nogo-B抑制GLP1机制研究

研究背景

• GLP1（胰高血糖素样肽-1）在肠内分泌细胞（EECs）中由胰高血糖素原（proglucagon）经PCSK1切割生成，通过刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌调节血糖。

• Nogo-B（Reticulon 4B）是一种内质网（ER）驻留蛋白，在代谢疾病中起重要作用，但其在GLP1生成中的功能尚不清楚。

主要发现

1. Nogo-B与proglucagon结合：

   • Nogo-B通过结合proglucagon的IP2区域（主要胰高血糖素片段，MPGF），将其保留在内质网，抑制PCSK1在高尔基体中对proglucagon的切割，从而降低GLP1水平。

   • 关键结合位点为proglucagon第142位的亮氨酸（L142）。

2. 动物模型验证：

   • 在T2DM模型小鼠（db/db小鼠）中，Nogo-B表达上调；敲除Nogo-B可增加GLP1和胰岛素水平，改善高血糖和胰岛素抵抗。

   • 肠道特异性敲除Nogo-B的小鼠表现出更高的GLP1分泌、更低的食欲和体重增长减缓。

3. 临床相关性：

   • T2DM患者的肠内分泌细胞中Nogo-B表达显著升高，且proglucagon的切割受到抑制。

4. 机制模型：

   • Nogo-B通过保留proglucagon在ER中，阻止其转运至高尔基体被PCSK1切割，从而减少GLP1生成。

使用的Engreen产品

• Entranster™-in vivo：用于小鼠体内siRNA递送，敲低Nogo-B表达。

研究意义

• 揭示了Nogo-B在GLP1生成中的新调控机制，为T2DM治疗提供了潜在靶点。

• 肠道Nogo-B的抑制可能通过增加内源性GLP1水平改善代谢紊乱，同时避免GLP1受体激动剂的副作用。

影响因子

• Nature Communications 2024年影响因子为14.7，属于综合性顶级期刊，具有广泛的学术影响力。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39122737/